یک سوئیچ مولکولی ممکن است به عنوان نقطه ی هدف جدید برای درمان سرطان و دیابت باشد

15 اوت 2018- اگر برخی از آبشارهای سیگنالینگ اشتباه تنظیم شده باشند، ممکن است بیماریهایی مانند سرطان، چاقی و دیابت رخ دهند.مکانیزمی که به تازگی توسط محققان موسسه ی مولکولار فارماکولوژی FMP در برلین و دانشگاه ژنو کشف شده است تاثیر حیاتی در چنین آبشارهای سیگنالینگ دارد و ممکن است یک کلید مهم برای ابداع درمان هایی برای این بیماری ها در آینده باشد. نتایج این تحقیق در مجله علمی Molecular Cell منتشر شده است.
رشد سلول و تمایز سلولی و همچنین آزاد سازی و کارایی هورمون هایی نظیر انسولین بستگی به حضور لیپیدها دارد. لیپیدها مولکول های کوچکی همانند چربی هستند.آنها بلوک های ساختمانی غشاهای سلولی می باشند و همچنین به عنوان سوئیچ های مولکولی در آبشارهای سیگنالینگ عمل می کنند.چنین آبشارهایی نقش مهمی در کنترل رشد و تقسیم سلولی و همچنین در فرایندهای تمایز مانند تشکیل رگ های خونی جدید یا آنژیوژنز بازی می کنند. اگر آبشارهای سیگنالینگ مختل شوند، بیماری هایی مانند سرطان یا اختلالات متابولیکی مانند چاقی و دیابت می توانند رخ دهند.بنابراین توانایی تأثیر بر آنزیم های دخیل در بیوسنتز لیپیدهای سیگنالینگ در سلول ها می تواند به عنوان نقطه ی شروع برای درمان این بیماری ها باشد.
یک تیم به رهبری پروفسور  Volker Haucke در FMP این رویکرد را دنبال کرد. سالها تحقیق و تلاش به این تیم اجازه داد که آنزیم لیپید کیناز PI3KC2A را با موفقیت تولید و تخلیص کرده و آن را به طور دقیق تجزیه و تحلیل کند.آنزیم PI3KC2A کیناز، نقش مهمی در receptor uptake(جذب گیرنده)، تقسیم سلولی، انتشار و سیگنالینگ انسولین و آنژیوژنز دارد.تیمFMP  همراه با دکتر اسکار واداس از دانشگاه ژنو، مطالعات پیچیده ای را درباره زیست شناسی ساختاری و زیست شناسی سلولی این کیناز انجام دادند.مطالعات آنها نشان داد که در ابتدا آنزیم PI3KC2A  کیناز به فرم غیر فعال و اتو مهارشدهدر سیتوپلاسم سلول ها وجود دارد.سیگنال های خارجی می توانند پس از رسیدن به غشای سلولی، PI3KC2A  کیناز را فعال کنند.چنین آبشارهای سیگنالینگ توسط اتصال لیگاندهای پروتئینی مانند انسولین یا عوامل رشد به گیرنده های غشای سلولی آغاز می شوند.گیرنده های متصل شده به لیگاند، فعال شده و سیگنال ها را به داخل سلول منتقل می کنند.این فرایند سیگنالینگ که با فعال شدن گیرنده اتفاق می افتد با تاخوردگی غشاء سلولی به سمت داخل همراه است(invagination) که در نهایت می تواند باعث ایجاد وزیکول هایی شود که گیرنده ی فعال متصل به غشا را به داخل سیتوپلاسم تحویل می دهند.لیپید کینازهایی مانندPI3KC2A  در فرآیند تشکیل وزیکول و در آبشارهای سیگنالینگ درون سلولی دخیل هستند.
برای اولین بار محققان توانستند انتقال PI3KC2A را از حالت غیر فعال به فرم فعال مشاهده کنند.دکتر اسکار واداس این مکانیسم را این طور توصیف می کند: در شکل غیر فعال، کیناز طوری بدور خود پیچیده است که بنظر می رسد بازوهای خود را در اطرافش حلقه کرده است. برای فعال کردن کیناز، دو جزء خاص از غشای سلولی باید بطور همزمان در یک مکان خاص باشند. وقتی این اتفاق می افتد، کیناز بازوهای خود را باز می کند و هر بازو به یکی از این دو جزء متصل می شود.کیناز فعال در عرض چند ثانیه بسیاری از مولکول های لیپیدی دخیل در سیگنالینگ را سنتز می کند. به نوبه خود، این لیپیدهای سیگنالینگ، جذب یا uptake گیرنده های سیگنالینگ فعال را به داخل سلول (تصویر) کنترل می کنند و بنابراین فرآیندهایی مانند رشد سلول، تقسیم و تمایز را تنظیم می کنند.
این یافته ها برای تحقیقات پایه اهمیت زیادی دارد، زیرا تیم برلین / ژنو دیدگاه مولکولی بی نظیری را در مورد فرآیند سلولی اصلی uptake گیرنده به درون سلول ارائه دادند.همچنین، این کار علمی جهش بزرگی به سوی دستکاری فارماکولوژی PI3KC2A و کیناز های مرتبط است. پروفسور Volker Haucke تأکید کرد برای اولین بار ما قادر به دستکاری در مکانیسمی شده ایم که ممکن است در نهایت ما را قادر به تغییر فعالیت کینازPI3KC2A lipid سازد، همچنین ممکن است هدف مستقیمی را برای درمان فراهم کند، برای مثال، مولکول های کوچکی که فعالیت PI3KC2A را متوقف می کنند، می توانند به عنوان عامل ضد تومور مورد استفاده قرار گیرند، زیرا آنژیوژنز برای تامین مواد مغذی به تومورها مهم است. مطالعات بر روی موشها نشان می دهد که مهار فارماکولوژیک فعالیت PI3KC2A باید آنژیوژنز را متوقف کند. دانشمندان FMP در برلین در حال حاضر به دنبال چنین عواملی هستند.
پروفسور Volker Haucke با اشاره به جستجوی ترکیبی آغاز شده، گفت: ما هدف جدیدی را کشف کرده ایم و خواهان بررسی بیشتر پتانسیل های درمانی آن هستیم.در حالی که FMP در تولید دارو فعالیت ندارد، هدف این موسسه، ارائه ی راه های جدید برای توسعه ی داروها در آینده است.

 پروفسور Volker Haucke با اطمینان خاطر ابراز داشت: در این مورد، ما انتظار داریم مولکولهای کاندیدی را شناسایی کنیم که ممکن است در برخی موارد در آینده از نظر بالینی مفید باشند.

منبع و سایت خبر:

Molecular Cell, 2018; 71 (2): 343 DOI: 10.1016/j.molcel.2018.06.042

www.sciencedaily.com/releases/2018/08/180815124025.htm